3月6日，CDE發布《已上市中藥生產工藝變更研究技術指導原則》（征求意見稿）（簡稱“2017年版指導原則”，下同），這是2011年《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》（簡稱“2011年版指導原則”，下同）發布后首次更新。無論是2017年版指導原則還是2011年版指導原則，都沒有含括中藥注射劑的變更研究指導原則。

 

　　此前1月10日已發布了《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》（征求意見稿），預計隨著《已上市生物制品生產工藝變更研究技術指導原則》（征求意見稿）的即將發布，所有生產工藝變更研究技術指導原則都將更新完畢。

 

　　1、更關注藥材前處理、提取純化和成型工藝

 

　　2011年版指導原則更關注補充申請的項目，如變更藥品規格或包裝規格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、變更生產工藝、變更藥品有效期或貯藏條件、變更藥品的包裝材料和容器、變更藥品生產場地等。

 

　　而2017年版更關注的是中藥生產工藝變所涉及藥材前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥、制劑成型等工藝的變更，歸納為三類，分別為“藥材前處理的變更分類”“提取純化的變更分類”和“成型工藝變更分類”。對于變更藥品規格或包裝規格這些項目更多是在“生產工藝變更研究及申報資料要求”中體現。

 

　　 “藥材前處理的變更分類”中，2017年版指導原則對于顆粒度的變更有更明確的分級要求： “Ⅰ類變更”為“多種藥材單獨粉碎變更為混合后粉碎，如單獨粉碎的出粉率均較高，且變更前后的出粉率、粒度等變化不大”。“Ⅱ類變更”為“藥材粉碎粒度由藥典中收載的一種粉末等級變更為藥典中收載的另一種粉末級別”。“Ⅲ類變更”為“藥材粉碎的粒度由細粉變更為超微粉”。

 

　　 “提取純化的變更分類”方面，2017年版指導原則要求非常嚴格，提取溶劑用量的變更要求一般按照Ⅲ類變更進行研究。值得注意的是，2017年版指導原則將“Ⅲ類變更”下的不同類別——“工藝路線改變”“工藝方法改變”“工藝參數改變”再做細分。

 

　　如“工藝參數改變”，2011年版指導原則只是提及“包括醇沉工藝中醇沉含醇量的改變，提取次數的改變等”。2017年版指導原則則包括：1）變更提取的溶媒濃度、次數、溫度或時間。2）變更醇沉/水沉工藝的主要工藝參數，如醇沉/水沉前藥液相對密度、醇沉含醇量/水沉加水量、醇沉/水沉溫度等。3）變更純化工藝用澄清劑種類，如殼聚糖改為ZTC1+1澄清劑。4）變更柱層析純化工藝的主要工藝參數，如柱填料種類和型號、填料用量、上樣量、洗脫溶媒種類及用量、洗脫液pH值、洗脫終點等。5）變更超臨界萃取工藝主要工藝參數，如設備規模、萃取壓力、萃取溫度、萃取時間、分離釜壓力、分離釜溫度、流速等。

 

　　 “成型工藝變更分類”更關注制劑方面的變更。對于具體制劑對應哪類變更，2017年版指導原則有更具體的要求：口服固體制劑成型過程中原輔料的加入順序發生變更；丸劑制丸方法的改變，如泛制法、擠出滾圓法、壓制法等的改變，或由手工泛丸變更為機器制丸；丸劑、膠囊劑、片劑增加拋光工序；片劑變更包衣工藝，由包糖衣工藝變更為包胃溶型薄膜衣工藝；膠囊劑填充工藝變更，如由粉末填充改為制粒后填充；不含揮發性、熱敏性成分的口服液體制劑，由流通蒸汽滅菌變更為終端無菌灌裝工藝，或增加流通蒸汽滅菌工序；滴丸滴制過程中變更加料順序，降低配料溫度、滴制溫度、冷凝液溫度，變更滴距。以上都屬于“Ⅰ類變更”，涉及以上變更的生產廠家應該都可以松一口氣了。此外，“含揮發性成分、熱敏性成分的口服液體制劑，由流通蒸汽滅菌變更為終端無菌灌裝工藝，或增加濕熱滅菌工序”為“Ⅱ類變更”；“緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變更”屬于“Ⅲ類變更”。

 

　　2、首提豁免條件

 

　　2017年版指導原則首次提出，如果通過其他科學研究獲得充分的證據，證明工藝變更對藥品的安全性、有效性及質量可控性不會產生負面影響，可以不必完全按2017年版指導原則的要求進行變更研究的豁免。但是，由于“其他科學研究”的定義較為含糊不清，難以確定哪些科學研究才是CFDA認可的證據。

 

　　2017年版指導原則所劃分的Ⅰ類、Ⅱ類或Ⅲ類變更的研究，可根據充分的研究數據顯示變更對藥物的物質基礎以及吸收利用所產生的影響程度：如劃分為Ⅱ類或Ⅲ類變更的，如果有充分的研究數據顯示變更對藥物的物質基礎以及吸收利用不會產生影響，則可按照Ⅰ類變更要求進行研究。

 

　　此外，2017年版指導原則主要適用于普通中藥制劑，對于處方含毒性藥材、生物活性強烈或安全窗較窄的中藥按實際情況進行相應研究。

 

　　3、首提“質量源于設計”的思路和理念

 

　　2017年版指導原則在“已上市中藥工藝變更研究的基本原則”中的“必要、科學、合理”原則里首次提到，要以“質量源于設計”的思路和理念開展生產工藝變更研究，對可能影響中藥質量的因素進行設計與控制。

 

　　在此原則中，還首次提及了生產設備是為藥品質量服務的理念，生產設備的選擇應符合生產工藝的要求，企業必須為適應生產設備而變更生產工藝提供必要及合理的證據。

 

　　4、指紋圖譜有可能全面應用

 

　　鑒于中藥所含化學成分通常比較復雜，其質量的穩定均一需要通過生產全過程的質量控制來保證，2017年版指導原則要求生產工藝變更后需從產品質量、穩定性、生物學性質等方面進行全面的研究，特別是明確要求質量對比研究中需提供變更所涉及的生產工序質量控制指標的比較研究資料，以及擬變更工藝樣品（3批）與原生產工藝樣品（10批）質量標準中質量控制指標的比較研究資料。

 

　　質量及質量標準研究方面，2017年版指導原則提出可以根據產品特點采用合適的質控方法，視情況增加如指紋圖譜（特征圖譜）、溶出度檢查等檢測項目，進行樣品質量的對比研究，以盡可能通過檢驗反映變更前后產品質量的一致性。

 

　　在目前沒有更好建立系統性方法學研究中藥組方成分時，指紋圖譜（特征圖譜）或許是一個沒有辦法之中的辦法。建立指紋圖譜（特征圖譜）的基礎是對藥材已有充分研究，這會是許多藥廠難以持續研究的最大攔路虎。

 

　　5、提供資料更清晰

 

　　2017年版指導原則將申報資料要求統一標準化格式，將有利于企業填寫格式。例如“Ⅱ類變更研究及申報資料要求”方面，需要提供臨床試驗或生物等效性研究比較資料。其中臨床試驗研究進行病例數不少于100對的臨床試驗，用于多個病證的，每一個主要病證病例數不少于60對；可根據需要提供藥理毒理試驗資料。

 

　　 “Ⅲ類變更研究及申報資料要求”則要求提供相關的藥理毒理試驗研究和Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗或生物等效性研究，以證明變更對藥品質量不會產生負面影響。

 

　　2017年版指導原則對“Ⅱ類變更研究及申報資料要求”和“Ⅲ類變更研究及申報資料要求”對于不同制劑的輔料變更所提的資料要求不一，外用制劑輔料變更屬于Ⅱ類變更或Ⅲ類變更者，需要提供制劑非臨床安全性研究資料；緩釋/控釋制劑變更輔料屬于Ⅲ類變更者，應提供藥代動力學研究資料。

 

　　然而，在2017年版指導原則沒有針對外用制劑輔料的變更屬于哪類變更進行定義，在2011年版指導原則可查詢到相關原則——“起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響的輔料種類或用量改變”屬于“Ⅱ類變更”；“外用制劑中增加或刪除對藥物吸收利用有明顯影響的輔料；起局部作用且用于破損或潰爛皮膚、起全身作用的外用制劑中滲透促進劑種類或用量的改變”屬于“Ⅲ類變更”。

 

　　小結<<<

 

　　整體而言，2017年版指導原則體現了國家對中成藥管理精神，并且體現了國家認為中藥制劑質量控制關鍵點為藥材前處理、提取純化和成型工藝。指紋圖譜和溶出度這兩個質量標準方法一再提起，筆者在此大膽預測中藥口服藥再評價關鍵方法學將會與這兩個方法學相關。